Er wurde am 23. August 1924 als Ferenc Hoffmann in der ungarischen Hauptstadt Budapest geboren. Sein Vater war Bankdirektor, seine Mutter dessen Sekretärin. Die Familie war nicht religiös. Mit 17 Jahren gewann er den Landespreis für die beste Kurzgeschichte. Nach dem Abitur 1941 konnte er wegen der Judengesetze nicht studieren und begann eine Lehre als Goldschmied. Drei Jahre später wurde Ephraim Kishon deportiert und in verschiedenen Arbeitslagern interniert. Auf dem Transport in ein Konzentrationslager in Polen gelang ihm die Flucht. Er nahm die Identität eines nicht-jüdischen slowakischen Arbeiters und den Namen Stanko Andras an. Ein Großteil seiner Familie kam in den Gaskammern von Auschwitz-Birkenau ums Leben. Nur seine Eltern und die Schwester Agnes überlebten die Judenverfolgung.
In Budapest begann der Satiriker nach dem Krieg das Studium der Kunstgeschichte und Bildhauerei, das er drei Jahre später mit einem Diplom abschloss. Er änderte seinen Nachnamen in Kishont um. 1946 heiratete er Chawa (Eva) Klamer aus Österreich. Ohne sein Wissen schickte eine Tante von ihm 1948 Kishons Satire über Glatzköpfe an den landesweiten Romanwettbewerb der führenden ungarischen Literaturzeitung. Er gewann den ersten Preis und wurde Mitglied der Redaktion des satirischen Blattes "Ludas Matyi".
Doch das Ehepaar beschloss wegen der Kommunisten, Ungarn zu verlassen. 1949 kamen sie mit einem Flüchtlingsschiff nach Israel. Von einem Einwanderungsbeamten erhielt er den Namen Ephraim Kishon. Sein erstes Buch, eine Sammlung von humorvollen Erzählungen, erschien unter dem Titel "Der Neueinwanderer, der uns auf die Nerven geht". Ab 1952 schrieb er unter dem Pseudonym "Chad Gadja" (Lämmchen) täglich eine Kolumne für die größte israelische Tageszeitung "Ma´ariv" – mehr als 30 Jahre lang. 1957 wurde sein Sohn Rafael (Rafi) geboren. Kurz darauf scheiterte die Ehe mit Chawa.
Seine internationale Karriere begann 1959: Die "New York Times" wählte seine Satirensammlung "Drehen Sie sich um, Frau Lot" zum Buch des Monats. Zudem gründete er das Theater "Die Grüne Zwiebel" in Tel Aviv. Im selben Jahr heiratete Kishon die Pianistin Sara Lipovitz – in seinen Büchern "die beste Ehefrau von allen". Sie bekamen zwei Kinder: Amir (1964) und Renana (1968).
In den folgenden Jahrzehnten schrieb Kishon Theaterstücke, Hörspiele und Satiren. Zudem arbeitete er als Regisseur. Vor allem in Deutschland hatte er ein großes Publikum – allein 32 Millionen seiner Bücher sind bisher in deutscher Sprache erschienen. In Israel stieß er 1968 mit seinem Buch über den Sechs-Tage-Krieg – "Pardon, wir haben gewonnen" – auf große Kritik. Einige Medien sahen darin nationalistische Tendenzen. Doch 2002 erhielt er aus den Händen von Bildungsministerin Limor Livnat den Israel-Preis für sein kulturelles Lebenswerk.
Im Frühjahr 2002 starb Sara Kishon an Krebs. Ein Jahr später heiratete Ephraim Kishon die 32 Jahre jüngere Schriftstellerin Lisa Witasek aus Wien. Zuletzt lebte Kishon abwechselnd in Tel Aviv und in dem Haus, das er 1981 in Appenzell gekauft hatte.
Israels Premierminister Ariel Scharon sagte am Sonntag, dass Kishons "monumentale kulturelle Unternehmungen uns und unsere zukünftigen Generationen begleiten werden". Der Vorsitzende des Zentralrates der Juden in Deutschland, Paul Spiegel, betonte gegenüber der "Netzeitung", der Satiriker habe mit seinen Büchern Außerordentliches für das Verständnis der israelischen Kultur und Politik geleistet. "Er war ein Repräsentant des jüdischen Humors."
Ephraim Kishon soll am 1. Februar auf dem Friedhof in der Tel-Hai-Straße in Tel Aviv beigesetzt werden, wo viele Schriftsteller und Künstler bestattet sind.
